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Lab Reporter

Erstaunliches aus der Wissenschaft

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Faszinierende Einblicke aus der Wissenschaft

Wissenschaft und Technologie

Sequenzkodierte tubuläre Architekturen in Spinnenseidenproteinen

Spinnenseide der sogenannten Dragline ist dafür bekannt, zäher als Stahl zu sein – und dennoch wird sie aus Proteinen gesponnen, die in Lösung intrinsisch ungeordnet sind. Ein langjähriges Rätsel bestand darin, wie diese riesigen, flexiblen Spidroine in der Spinndrüse bei extrem hohen Konzentrationen löslich bleiben können und gleichzeitig „vorbereitet“ sind, sich zu ultrastarken Fasern zusammenzusetzen.

Diese Studie konzentriert sich auf die Hauptampullat-Spidroine (MaSp1 und MaSp2) der Schwarzen Witwe (Latrodectus hesperus). Mithilfe multiskaliger Molekulardynamik-Simulationen in Kombination mit Kleinwinkel-Röntgenstreuung (SAXS) und Lösungs-NMR zeigen die Autorinnen und Autoren, dass diese Proteine nicht als einfache Zufallsknäuel vorliegen. Stattdessen bilden sie dynamische Ensembles, die eine kleine, aber entscheidende Population kompakter, tubulärer Konformere enthalten – etwa 3–4 nm im Durchmesser und ungefähr 50 nm lang.

Diese Tubuli sind reich an β-Turns und Biegungen, wodurch sie lokal flexibel bleiben, während sie insgesamt eine gestreckte, kompakte Form annehmen. Das zentrale Designprinzip liegt in der amphiphilen Sequenzmusterung: Hydrophobe Poly(Ala)-Blöcke wechseln sich mit stärker hydrophilen Gly-Gly-X-Motiven ab und treiben so die Packung der Segmente zu tubulären Architekturen an. Mutationssimulationen, die dieses Muster stören, schwächen oder beseitigen die Tubuli, was verdeutlicht, dass die tubuläre Struktur direkt in der Aminosäuresequenz kodiert ist.

Durch die Einbeziehung eines Anteils dieser Tubuli in die SAXS-Anpassung gelingt es dem Modell schließlich, frühere SAXS-Daten (die auf kompakte Partikel hindeuteten) mit NMR-Daten (die ein hohes Maß an Unordnung und Beweglichkeit zeigen) in Einklang zu bringen. Damit wird die fehlende strukturelle Ebene zwischen lokaler Unordnung und makroskopischer Faserbildung geschlossen.

Die Arbeit zeigt, dass Spinnenseidenproteine nicht nur formlose Ketten sind, sondern sequenzkodierte, metastabile tubuläre Substrukturen enthalten. Diese transienten Tubuli erklären, wie Spidroine bei etwa 30 Gewichtsprozent in der Drüse löslich bleiben können und dennoch für eine schnelle, hierarchische Selbstassemblierung zu einigen der zähesten Fasern der Natur vororganisiert sind. Mit anderen Worten: Spinnenseide balanciert Unordnung, Metastabilität und Struktur durch ein ausgeklügeltes Sequenzdesign.

Zukünftige Anwendungen

Diese Erkenntnisse liefern konkrete Gestaltungsregeln für Biomaterialien der nächsten Generation:

  • Nutzung amphiphiler Sequenzmuster in synthetischen Proteinen oder Polymeren zur Erzeugung selbstassemblierender, hochfester Fasern

  • Entwicklung rekombinanter Seiden oder seidenähnlicher Hydrogele, die metastabile tubuläre Zwischenzustände für kontrollierte Assemblierung und hohe Zähigkeit ausnutzen

  • Design von auf intrinsisch ungeordneten Proteinen (IDPs) basierenden Nanostrukturen, die unter Verarbeitungsbedingungen löslich bleiben, sich aber bei Bedarf zu robusten Materialien verfestigen (z. B. für chirurgische Nähte, Gewebegerüste oder flexible Elektronik)

Die Studie macht aus Spinnenseide nicht nur eine biologische Kuriosität, sondern eine Vorlage für programmierbare, adaptive Materialien.

Sequence-Encoded Tubular Architectures in Spider Silk Proteins

Wissenschaft und Technologie

Die Adhäsion von Zielzellen begrenzt die Phagozytose durch Makrophagen und fördert die Trogocytose

Makrophagen schützen uns, indem sie Krankheitserreger, absterbende Zellen und sogar mit Antikörpern markierte Krebszellen aufnehmen und verdauen. Sie können jedoch auch Trogocytose betreiben – einen Prozess, bei dem sie „Häppchen“ von einer Zielzelle abbeißen, anstatt sie vollständig zu verschlingen. Welche Faktoren bestimmen, ob ein Makrophage eine Zelle komplett frisst oder nur Fragmente abtrennt, war bislang unklar.

In dieser Studie verwendeten die Forschenden Modell-Krebszelllinien und primäre Makrophagen, um diese Entscheidung genauer zu untersuchen. Die Aufnahme wurde durch zwei unterschiedliche pro-phagozytische Signale ausgelöst: Antikörper, die den „Don’t-eat-me“-Rezeptor CD47 blockieren, sowie ein HER2-spezifischer CAR auf Makrophagen. Überraschenderweise führten stark an eine Oberfläche oder an Nachbarzellen gebundene Zielzellen dazu, dass Makrophagen bevorzugt Trogocytose statt vollständiger Phagozytose durchführten – sie entfernten Membranbestandteile und Proteine, ließen die Zielzelle jedoch weitgehend intakt.

Um die Rolle der Adhäsion zu prüfen, störte das Team die integrinvermittelte Anheftung der Zielzellen – entweder mithilfe eines RGD-Peptids oder durch CRISPR-Knockout der αV-Integrin-Untereinheit. Dadurch wurden die Zellen weniger adhärent, und die vollständige Phagozytose nahm deutlich zu. Umgekehrt verringerte eine verstärkte Adhäsion durch ektopische Expression von E-Cadherin die Phagozytose. Schließlich untersuchten die Forschenden mitotische Zellen, die sich natürlicherweise abrunden und ablösen. Das Anhalten der Zellen in der Mitose führte zu einer deutlich erhöhten Phagozytose, was die Annahme stützt, dass geringe Adhäsion die vollständige Aufnahme begünstigt.

Die Studie zeigt, dass die Adhäsion von Zielzellen einen physikalischen Kontrollpunkt darstellt, der Makrophagen von vollständiger Phagozytose hin zur Trogocytose lenken kann. Stark adhärente Krebszellen sind schwerer „im Ganzen zu fressen“, sodass Makrophagen sie stattdessen nur anknabbern – was einigen Zellen trotz Immunangriff das Überleben ermöglichen könnte. Im Gegensatz dazu werden weniger verankerte Zellen – wie mitotische Zellen – leichter vollständig aufgenommen.

Diese Ergebnisse legen mehrere Strategien nahe, um makrophagenbasierte Krebsimmuntherapien zu verbessern:

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  • Kombination pro-phagozytischer Wirkstoffe (z. B. Anti-CD47) mit Medikamenten, die die Adhäsion von Tumorzellen verringern (gezielte Hemmung von Integrinen oder Cadherinen), um „Anknabbern“ in effiziente Beseitigung umzuwandeln

  • Entwicklung von CAR-Makrophagen-Therapien, die Phasen ausnutzen, in denen Tumorzellen natürlicherweise weniger adhärent sind (z. B. während der Mitose), um die Abtötung zu maximieren

  • Nutzung von Trogocytose-Parametern als Biomarker dafür, wie stark Tumorzellen durch ihre mechanische und adhäsive Umgebung „geschützt“ sind, um Kombinationstherapien gezielt zu steuern

Im Kern zeigt die Arbeit, dass die Krebsbekämpfung nicht nur von biochemischen Signalen abhängt, sondern auch von der Mechanik – also davon, wie fest eine Zelle an ihrer Umgebung verankert ist.

Target Cell Adhesion Limits Macrophage Phagocytosis and Promotes Trogocytosis