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Faits scientifiques étonnants

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Faits scientifiques étonnants en vedette

Les sciences et technologies

Architectures tubulaires codées par la séquence dans les protéines de la soie d’araignée

La soie de traction des araignées (dragline) est réputée pour être plus résistante que l’acier, alors qu’elle est filée à partir de protéines intrinsèquement désordonnées en solution. Une énigme de longue date concerne la manière dont ces énormes spidroïnes, très flexibles, peuvent rester solubles à des concentrations extrêmement élevées dans la glande séricigène tout en étant « prêtes » à s’assembler en fibres ultra-résistantes.

Cette étude se concentre sur les spidroïnes majeures ampullacées (MaSp1 et MaSp2) de l’araignée veuve noire (Latrodectus hesperus). À l’aide de simulations de dynamique moléculaire multi-échelles combinées à la diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) et à la RMN en solution, les auteurs montrent que ces protéines n’existent pas sous forme de simples pelotes statistiques. Elles forment au contraire des ensembles dynamiques comprenant une population minoritaire mais cruciale de conformères tubulaires compacts, d’environ 3–4 nm de diamètre et ~50 nm de longueur.

Ces tubules sont enrichis en β-coudes et en courbures, ce qui leur permet de rester localement flexibles tout en adoptant une forme globale allongée et compacte. Le principe clé de conception réside dans l’organisation amphiphile de la séquence : des blocs hydrophobes poly(Ala) alternent avec des motifs plus hydrophiles Gly-Gly-X, favorisant l’empaquetage des segments en architectures tubulaires. Des simulations de mutations perturbant ce motif affaiblissent ou éliminent les tubules, montrant que la structure tubulaire est directement encodée dans la séquence en acides aminés.

En intégrant une fraction de ces tubules dans l’ajustement des données SAXS, le modèle permet enfin de réconcilier les données SAXS antérieures (suggérant des particules compactes) avec les données RMN (montrant un fort désordre et une grande mobilité). Cela fournit le niveau structurel manquant entre le désordre local et la formation macroscopique des fibres.

Ce travail révèle que les protéines de la soie d’araignée ne sont pas de simples chaînes informes, mais qu’elles contiennent des sous-structures tubulaires métastables encodées par la séquence. Ces tubules transitoires expliquent comment les spidroïnes peuvent rester solubles à ~30 % en masse dans la glande, tout en étant pré-organisées pour une auto-assemblage hiérarchique rapide menant à certaines des fibres les plus résistantes de la nature. En d’autres termes, la soie d’araignée équilibre désordre, métastabilité et structure grâce à une conception de séquence ingénieuse.

Applications futures

Ces résultats offrent des règles de conception concrètes pour les biomatériaux de nouvelle génération :

  • Utiliser un motif amphiphile dans des protéines ou polymères synthétiques pour créer des fibres auto-assemblées à haute résistance

  • Concevoir des soies recombinantes ou des hydrogels de type soie exploitant des intermédiaires tubulaires métastables pour un assemblage contrôlé et une grande robustesse

  • Développer des nanostructures basées sur des protéines intrinsèquement désordonnées (IDP) qui restent solubles pendant le traitement, mais se solidifient en matériaux robustes à la demande (par exemple pour des sutures médicales, des échafaudages tissulaires ou l’électronique flexible)

Cette étude transforme la soie d’araignée, d’une curiosité biologique, en un modèle pour des matériaux programmables et adaptatifs.

Sequence-Encoded Tubular Architectures in Spider Silk Proteins

Les sciences et technologies

L’adhésion des cellules cibles limite la phagocytose des macrophages et favorise la trogocytose

Les macrophages nous protègent en engloutissant les agents pathogènes, les cellules mourantes et même les cellules cancéreuses marquées par des anticorps. Cependant, ils peuvent aussi réaliser la trogocytose – un processus par lequel ils « grignotent » des fragments d’une cellule cible au lieu de l’avaler entièrement. Les mécanismes qui déterminent si un macrophage dévore complètement une cellule ou se contente d’en prélever des morceaux restaient jusqu’ici mal compris.

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des lignées modèles de cellules cancéreuses et des macrophages primaires pour analyser cette décision. Ils ont déclenché l’engloutissement à l’aide de deux signaux pro-phagocytaires différents : des anticorps bloquant le récepteur « ne me mange pas » CD47 et un CAR spécifique de HER2 exprimé par les macrophages. De manière surprenante, lorsque les cellules cibles étaient fortement attachées à une surface ou à des cellules voisines, les macrophages effectuaient préférentiellement une trogocytose plutôt qu’une phagocytose complète : ils retiraient des portions de membrane et de protéines, mais laissaient la cellule cible en grande partie intacte.

Pour tester le rôle de l’adhésion, l’équipe a perturbé l’attachement médié par les intégrines dans les cellules cibles, soit à l’aide d’un peptide RGD, soit par inactivation CRISPR de la sous-unité αV des intégrines. Cela a rendu les cellules moins adhérentes et a significativement augmenté la phagocytose complète. À l’inverse, forcer une adhésion plus forte par l’expression ectopique d’E-cadherine a réduit la phagocytose. Enfin, les chercheurs ont étudié les cellules en mitose, qui s’arrondissent et se détachent naturellement. Le blocage des cellules en mitose a entraîné une augmentation marquée de la phagocytose, confirmant que la faible adhésion favorise l’engloutissement complet.

L’étude démontre ainsi que l’adhésion des cellules cibles constitue un point de contrôle physique capable d’orienter les macrophages vers la trogocytose plutôt que vers la phagocytose complète. Les cellules cancéreuses fortement adhérentes sont plus difficiles à « avaler en entier » ; les macrophages se contentent alors de les grignoter, ce qui peut permettre à certaines cellules de survivre malgré l’attaque immunitaire. En revanche, les cellules moins ancrées – comme les cellules en mitose – sont plus facilement entièrement englouties.

Ces résultats suggèrent plusieurs pistes pour améliorer les immunothérapies anticancéreuses basées sur les macrophages :

  •  
  • Combiner des agents pro-phagocytaires (par exemple des anticorps anti-CD47) avec des médicaments réduisant l’adhésion des cellules tumorales (ciblant les intégrines ou les cadhérines) afin de transformer le « grignotage » en élimination efficace

  • Concevoir des thérapies à base de macrophages CAR exploitant les phases où les cellules tumorales sont naturellement moins adhérentes (par exemple pendant la mitose) pour maximiser leur destruction

  • Utiliser la trogocytose comme biomarqueur du degré de « protection » mécanique et adhésive des cellules tumorales, afin d’orienter les stratégies thérapeutiques combinées

En somme, ce travail montre que lutter contre le cancer ne dépend pas seulement des signaux biochimiques, mais aussi de la mécanique cellulaire et de la force avec laquelle une cellule s’accroche à son environnement.

Target Cell Adhesion Limits Macrophage Phagocytosis and Promotes Trogocytosis