Der Aufstieg monoklonaler Antikörper als Blockbuster-Medikamente
Von Dr. Hue-Tran Hornig-Do.
Als beim ehemaligen Präsidenten Trump COVID-19 diagnostiziert wurde, war eine der hochmodernen experimentellen Therapien, die er erhielt, eine Mischung aus monoklonalen Antikörpern (mAbs). Aber was genau sind mABs? Dabei handelt es sich um künstliche Moleküle, die im Labor hergestellt werden und als Ersatzantikörper bei der Bekämpfung von Krankheiten dienen sollen. Sie ahmen die natürliche Immunantwort des Körpers nach und bekämpfen effektiv Fremdstoffe wie Viren.
Der Aufstieg der mAbs lässt sich auf die bahnbrechende Arbeit von Köhler und Milstein im Jahr 1975 zurückführen, die die Hybridom-Technik einführten.1 Diese Technik revolutionierte die Produktion reiner mAbs im großen Maßstab erheblich Förderung sowohl der Grundlagenforschung als auch des Potenzials für die klinische Anwendung. Zum 30. Juni 2022 gab es 162 zugelassene und vermarktete Antikörpertherapien, die auf eine Vielzahl von Krankheiten abzielen, darunter Krebs und Infektionskrankheiten.2 Die Vorteile von Antikörpertherapien liegen in ihrer hohen Wirksamkeit und Sicherheit, was sie zu einem einzigen macht einer der wirksamsten Arten von Medikamenten, die es gibt. Tatsächlich sind mAbs zu den meistverkauften Medikamenten auf dem Pharmamarkt geworden.
Wie wirken monoklonale Antikörper?
Einer der bemerkenswerten Aspekte von mAbs ist ihre Vielseitigkeit bei der Bekämpfung von Krankheiten. Beispielsweise haben mAbs die Krebsbehandlung revolutioniert, indem sie gezielte Therapien ermöglichen. Antikörper erkennen spezifisch Proteine, die auf der Oberfläche von Krebszellen exprimiert werden, und binden daran. Indem mAbs auf diese spezifischen Marker abzielen, können sie das Wachstum von Krebszellen stören, Signalwege blockieren, die die Tumorentwicklung fördern, oder Immunreaktionen gegen Krebszellen auslösen.3 Dieser gezielte Ansatz minimiert Schäden an gesunden Zellen und verbessert die Wirksamkeit der Krebsbehandlung.
Im Fall von Infektionskrankheiten wie SARS können monoklonale Antikörper so manipuliert werden, dass sie an bestimmte virale Proteine binden, beispielsweise an das Spike-Protein von SARS-CoV-2. Durch die Bindung an diese Proteine verhindern die Antikörper, dass das Virus in gesunde Zellen eindringt und diese infiziert, wodurch der Krankheitserreger wirksam neutralisiert wird.4
"Dieser Wirkmechanismus begrenzt die Ausbreitung des Virus im Körper und verringert die Schwere der Infektion."
Wie entstehen monoklonale Antikörper?
MAbs werden im Labor durch spezielle biologische Prozesse entwickelt.5 Dies kann die Identifizierung pathogenspezifischer B-Zellen bei Patienten umfassen, die sich kürzlich von einer Infektion erholt haben, oder die Immunisierung genetisch veränderter Mäuse verfügen über ein humanisiertes Immunsystem und gewinnen daraus wirksame Antikörper.6 Millionen von mAbs werden evaluiert und die vielversprechendsten Kandidaten werden strengen Tests auf Wirksamkeit, Funktionalität und Herstellbarkeit unterzogen. Nach der Auswahl werden mAbs durch Expression der Gene von Immunglobulinketten in einer Zelllinie produziert. Der Großteil der mAbs wird in Zellen gezüchtet, die aus Eierstöcken des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen werden und dann in großen Bioreaktoren kultiviert werden.
Die Herstellung menschlicher monoklonaler Antikörper in großem Maßstab besteht im Allgemeinen aus mehreren komplexen Schritten, beginnend mit der „Upstream“-Produktion des Arzneimittels, gefolgt von „Downstream“-Prozessen zur Reinigung und Formulierung des Antikörpers für seine Verabreichungsmethode, wie z. B. eine Injektion oder intravenöse Infusion.7 Die Prozessentwicklung optimiert den Herstellungsprozess und stellt die Konzentration, Qualität und Zusammensetzung des Produkts sicher. Dieser Schritt ist entscheidend für klinische Tests, Sicherheitsbewertung und kommerzielle Verfügbarkeit des Produkts.
Die Herausforderungen und Zukunftsperspektiven der Entwicklung monoklonaler Antikörper
Monoklonale Antikörper sind nicht auf Infektionskrankheiten und Krebs beschränkt; Sie werden auch auf Autoimmunerkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht. Ihre Vielseitigkeit und Spezifität machen sie zu attraktiven Kandidaten für gezielte Therapien in einem breiten Spektrum medizinischer Bereiche. Doch trotz ihres immensen Potenzials birgt die Entwicklung und Produktion monoklonaler Antikörper mehrere Herausforderungen. Eine große Hürde liegt im Zeit- und Ressourcenaufwand für ihre Erstellung. Von der Identifizierung geeigneter Zielantigene bis hin zur Erzeugung hochaffiner Antikörper kann der Entwicklungsprozess zeitaufwändig und arbeitsintensiv sein.
Darüber hinaus umfasst die Herstellung von mAbs komplexe Herstellungsvorgänge mit biologischen Rohstoffen sowie strenge Verfahren, um die Verträglichkeit und Qualität des Endprodukts sicherzustellen.8 Daher sind Antikörpertherapien teurer in der Entwicklung und Herstellung als die meisten niedermolekularen Arzneimittel. Forscher benötigen fortschrittliche Lösungen, um den Entwicklungsprozess zu rationalisieren und sich einen Wettbewerbsvorteil zu sichern. Der Fisher Scientific-Kanal bietet robuste und kostengünstige Antikörperproduktionslösungen von Marktführern und meistert die Herausforderungen in jeder Phase des Prozesses, einschließlich Transfektion, Klonauswahl, Prozesskontrolle und Scale-up. Erfahren Sie mehr über mAbs.
Referenzen
1. Kohler G, Milstein C. Kontinuierliche Kulturen fusionierter Zellen, die Antikörper mit vordefinierter Spezifität absondern. Natur. 1975; 256:495–7.
2. Lyu X, Zhao Q, Hui J, Wang T, Lin M, Wang K, Zhang J, Shentu J, Dalby PA, Zhang H, Liu B. Die globale Landschaft zugelassener Antikörpertherapien. Antib Ther. 2022 6. September;5(4):233-257. doi: 10.1093/abt/tbac021.
3. Lu RM, Hwang YC, Liu IJ. et al. Entwicklung therapeutischer Antikörper zur Behandlung von Krankheiten. J Biomed Sci. 2020; 27:1. https://doi.org/10.1186/s12929-019-0592-z
4. Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, et al. Stark neutralisierende und schützende menschliche Antikörper gegen SARS-CoV-2 [online vor Drucklegung veröffentlicht, 15. Juli 2020]. Natur. 2020; 10.1038/s41586-020-2548-6. doi:10.1038/s41586-020-2548-6.
5. Pedriolo A und Oxenius A. Einzel-B-Zelltechnologien zur Entdeckung monoklonaler Antikörper. Trends in der Immunologie. 2021; 42:12. https://doi.org/10.1016/j.it.2021.10.008
6. Marovich M, Mascola JR, Cohen MS. Monoklonale Antikörper zur Prävention und Behandlung von COVID-19. JAMA. 2020;324(2):131–132. doi:10.1001/jama.2020.10245
7. Gronemeyer P, Ditz R und Strube J. Trends in der Upstream- und Downstream-Prozessentwicklung für die Antikörperherstellung. Biotechnik. 2014, 1, 188-212. doi:10.3390/bioengineering1040188.
8. Weltgesundheitsorganisation. WHO-Richtlinie zur sicheren Herstellung und Qualitätskontrolle monoklonaler Antikörper zur Verwendung beim Menschen. Verfügbar unter: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/biologicals/mabs-manufacture-guideline-draft-for-1st-public-comment.pdf
